6月21日，安徽医科大学第一附属医院皮肤科，安徽医科大学皮肤病研究所和皮肤病学教育部重点实验室孙良丹教授团队在国际著名学术期刊Genome research（IF:11.1）发表了题为“Deep sequencing of 1,320 genes reveals the landscape of protein-truncating variants and their contribution to psoriasis in 19,973 Chinese individuals”的研究论文。安徽医科大学第一附属医院皮肤科为该文第一作者和第一通讯单位。该研究通过对近2万例银屑病患者及对照样本1320个基因的深度测序与分析，绘制了首个大规模中国人群蛋白截断突变图谱，并揭示了此类突变对银屑病发病机制的重要影响，为复杂疾病的遗传机制研究和治疗干预提供了新的思路。
图1. 文章首页截图
蛋白截断突变（protein-truncating variant，PTV）是指基因组中包含的终止密码子、移码或剪接位点突变等一系列严重影响蛋白编码基因完整性和功能的遗传变异，对于人类表型多样性及疾病的发生发展有着重要意义。PTV可能源于遗传或代际新发突变，广泛存在于人群中。由于特定PTV在人群中的频率通常极低，且具有较高的人群特异性，对其进行分析需要特定的大样本人群数据及可靠的分析技术，在本研究之前尚未有公开的中国人群PTV图谱。
图2. 本研究1320基因上的蛋白截断变异图谱
此次研究深入分析了10539名健康对照者和9434名银屑病患者中1320个基因上的PTVs特征，共鉴定了8720个PTV，其中77%是之前从未报道过的，显示其高度的人群特异性。研究人员通过新型算法，发现88%的PTV是有害的且受到净化选择的影响，显示了自然选择对人类遗传变异的塑造与影响。论文中还对所有鉴定得到的PTV进行了详细的分类与解析，据此绘制了首个中国人群蛋白截断突变图谱，完善了该领域的“中国拼图”。
图3. 蛋白截断变异在银屑病患者中富集
该研究发现，与对照组相比银屑病患者携带的PTV更多（P=0.02），显示其对疾病发生机制的重要影响。研究人员还通过对中、欧、非三大人群的比较，鉴定出18个在不同人群中分化水平极高的PTV，并推测其可能受到正向选择作用，进一步凸显了PTV的人群特异性特征。
图4. 中、欧、非人群中等位基因频率高度差异化的蛋白截断突变相关基因
据悉，博士研究生徐惠欣，甄琪，生物信息学专家白茗洲，方林和张勇为共同第一作者。安徽医科大学第一附属医院孙良丹教授为通讯作者，华南理工大学医学院金鑫研究员和普林斯顿大学Joshua M. Akey教授为共同通讯作者。孙良丹教授团队长期致力于疾病遗传学和转化医学研究，解析疾病基因组变异图谱，先后发现银屑病易感基因单核苷酸变异（Nat Genet, 2009，2010；Nat Commun, 2014）；拷贝数变异（J Invest Dermatol, 2010）；编码变异（Nat Genet, 2014; Nat Commun, 2015; J Invest Dermatol, 2014），HLA变异（Nat Genet, 2016）和插入缺失变异（J Invest Dermatol, 2019），系统阐释银屑病遗传易感性机制和遗传学病因，为疾病精准医学研究提供基础。本次研究构建中国人群蛋白截断突变图谱，进一步丰富了银屑病遗传变异基础，扩展了对于蛋白截断变异人群特异性的认识，对中国人群的起源与演化以及疾病遗传机制的研究具有重要意义。
原文链接：
https://www.genome.org/cgi/doi/10.1101/gr.267963.120