近日，由我所崔勇教授和香港大学杨万岭教授为共同通讯作者在《人类分子遗传学》（Hum Mol Genet）杂志上表了题目为《在两个中国人群GWAS数据的Meta分析及后续的验证研究鉴定了X染色体上SLE新的的遗传变异》（Meta-analysis of GWAS on two Chinese populations followed by replication identifies novel genetic variants on the X chromosome associated with systemic lupus erythematosus）的科研论文，研究发现了位于X染色体上SLE新的易感基因和位点，也验证出既往报到过的变异。
系统性红斑狼疮（SLE）是以女性为主的自身免疫性疾病，主要侵犯生育期的妇女，具有很强的遗传易感性，既往研究通过大规模关联分析，尤其是全基因组关联研究（GWAS），共发现了超过40个SLE的遗传易感基因或位点，但这些易感基因或位点绝大多数都是位于常染色体上的，基于SLE女性的发病率比男性高出约9倍以及男女之间性染色体组成差异，且月经前和绝经后的妇女也比同龄男性的患病率高，更有趣的是患有Klinefelter综合征（XXY）的男性比正常男性（XY）的患病率要高。进而，该研究推测X染色体在SLE的发病风险和流行中可能起重要作用。
该研究首先通过对安徽和香港两个中国汉族人群的GWAS中X染色体的数据（共1659病例 VS 3398对照）进行Meta分析以及Imputation，根据结果的P值和连锁不平衡（LD）信息，从中挑选了位于和靠近VCX2 （1 SNP）, PRPS2 （1 SNP）和L1CAM1-MECP2（9 SNPs）三个区域的共11个SNPs，然后通过Sequenom和Taqman平台对这11个SNPs在来自安徽（2个人群）、香港和泰国4个亚洲人群的共5，373病例和9，166对照进行两个阶段的基因分型验证研究，发现了一个新的位于Xp22.3的PRPS2基因变异rs7062536（OR=0.84，P=1.00E-08）；验证出了既往报到的位于L1CAM-MECP2区域的具有独立贡献的变异，NAA10 (rs2071128, OR=0.81, P=2.19E-13)和TMEM187 (rs17422, OR =0.75, P= 1.47E-15)；也验证出了既往研究报到过位于IRAK1-MECP2区域的的可能是致病变异SNP位点rs1059702( OR=0.71, P=2.40E-18)。
该研究对对X染色体上的易感SNPs点在各个人群的男性和女性患者之间进行OR值效应量大小的对比，结果显示OR值都是小于1的，且男性患者比女性纯合子和所有的女性患者的OR值都要小，男性的效应量更高，表明该研究发现的X染色体上的易感位点并不是不存在剂量补偿效应；此外还通过实时定量PCR技术在香港的健康个体的外周血单核细胞进行NAA10, IRAK1和MECP2基因的信使RNA的表达水平研究，男性和女性在这三个基因的表达水平并未体现出差异；该研究又对常染色体上已知的与SLE相关的SNPs在男性和女性中间进行了遗传风险累积分数的评估，观察到在香港和安徽两个人群的GWAS数据中男性的遗传风险分数相对于女性来说较高，这个结果强调对于男性来说，要比女性有更高的遗传易感性才能够发展为SLE。
总之，没有证据显示该研究发现的SNPs缺少X染色体失活和剂量补偿效应，这已被男性的效应量比女性高所证实，这些结果表明X染色体的易感变异可能对SLE发病的性别差异起到很小的作用。然而，可能是其他未知的易感基因的过度表达，或者是X染色体上不存在变异的其他基因起到的作用使得SLE在女性中的发病率高。（撰稿：朱正伟）
文章链接：http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2014/08/22/hmg.ddu429.long