银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性复发性皮肤病，与IL-23/IL-17轴的过度激活有关。近年来,针对IL-23或IL-17的生物制剂在治疗银屑病方面取得了很好的疗效，但这些生物制剂在10% 至 20% 的病例中未能达到明显的疗效反应，并且对 IL-23 抑制剂在银屑病中的机制研究较少的，过去研究一些研究表明会抑制角质形成细胞中的炎症基因表达，但尚不清楚如何导致皮肤T细胞的改变。
2024年发表在Science Immunology上题为“A single-cell atlas of IL-23 inhibition in cutaneous psoriasis distinguishes clinical response”的文章为我们揭示了对于IL-23抑制剂作用的机制。
IL-23 抑制剂对银屑病皮肤免疫细胞的影响
针对15 名免疫功能正常、未接受过治疗的银屑病患者的皮损皮肤活检中分离出 CD45+免疫细胞。其中 9 名患者在使用抗 IL-23 抑制剂--tildrakizumab 治疗之前（“前”）和治疗期间（“中期”）进行了活检。在生物治疗前进行分析的患者表现出银屑病面积严重程度指数 (PASI)评分至少为 7，严重程度为中度至重度。患者至少 3 个月没有服用生物药物，并且活检部位至少 4 周没有接受局部类固醇治疗。6 名患者的 PASI 改善超过 75%，被认为是强反应者，而 3 名患者的 PASI 改善低于 50%，被认为是差反应者。下图展示了从接受IL-23阻断治疗的银屑病患者的皮肤活检中分离免疫细胞的过程，并与健康对照组进行比较，表明其治疗前后影响银屑病患者皮肤中的免疫细胞组成。
2、IL-23 抑制剂通过降低T17 细胞的丰度而非比例来下调 IL-17 信号传导
鉴于 IL-17 在银屑病中的作用，下一步分析IL17A/IL17F的 T 细胞（T17 细胞）的变化。在六名疗效反应好的患者中，对每个样本的绝对丰度（细胞总数）和相对比例（细胞总数的百分比）的分析表明，大大降低了多个免疫亚群的绝对丰度，如T17细胞，T mm（CCR7 +/SELL −迁移记忆 T 细胞）细胞和 eT reg细胞。在反应较差的人中，任何细胞群的丰度和比例都没有检测到统计差异。
3、皮肤 T 细胞和朗格汉斯细胞中特异性转录异常校正
通过 IL-23抑制剂对银屑病转录异常的校正是否优先发生在某些 CD45+细胞类型中，如果是的话，这表明它们是反应的核心。这种校正可以通过 IL-23 抑制反应基因和银屑病特异性差异表达基因 (DEG) 之间的高度重叠来定义。通过将每个主要细胞类别中 IL-23 抑制剂产生的 DEG与已知的银屑病特异性 DEG进行比较，表明L-23抑制剂修正了皮肤驻留CD4+和CD8+ T17细胞及朗格汉斯细胞中特异的转录组程序。
4、IL-23抑制剂治疗失败的原因
对治疗失败的的患者是否在皮肤驻留 T 细胞水平上表现出耐药性，或者存在的T17 异常表达是否得到纠正，为了评估这一假设，研究者在 T17 细胞中定义了 IL-23 依赖性基因表达特征，这些依赖性基因从应答强的患者中显着下调的基因推断出来的。与应答者强的患者相比，所有应答差的患者显示出较低水平的T细胞校正，同时T17型相关的细胞因子（IL17A、IL17F、IL21、IL22、IL23、IL26、IL36A和CXCL13）表达显示与临床反应的一致性较弱。IL-23抑制剂阻断失败的潜在机制包括IL-23在T细胞上游的过度产生、皮肤驻留T细胞水平的IL-23程序过度表达、IL-17的过度产生以及角质形成细胞水平的IL-17过度反应。
5、IL-23抑制剂有效降低了角质形成细胞中IL-17诱导的基因表达
为了探究表皮组织如何反映在 T 细胞中的发现，应用空间转录组学来研究微环境角质形成细胞对 T17 细胞的反应。使用 10x Genomics Visium 平台，分析了所有三名弱良反应者和三名强反应者的治疗前期和中期皮肤活检。对经典标记表达的评估进一步揭示了与免疫细胞（CD3D、CD4、CD8A、CD8B和PTPRC）、角质形成细胞（KRT1、KRT10和KRT14）、成纤维细胞（COL1A1）以及血管和基质（MCAM和PECAM1）相对应的空间区域细胞。表明IL-23的阻断有效主要是通过降低了角质形成细胞中IL-17诱导的基因表达。
本研究确立了一个患者级别的范式，用于解析对免疫调节治疗的反应。结果显示，IL-23抑制剂能够显著改善银屑病相关的转录异常，尤其是在T17细胞中，但某些特征仍然存在，提示治疗后可能存在亚临床的异常状态。此外，研究还揭示了在治疗反应不佳的患者中，IL-23阻断的耐药性可能源于T细胞水平的病理变化。尽管IL-23阻断已被广泛应用于银屑病的治疗，但对其分子机制的理解仍然有限。该研究强调了单细胞转录组学在揭示银屑病免疫细胞异质性和治疗反应中的潜力。研究还提到，IL-23抑制剂可能未能完全恢复健康状态，尤其是在某些关键的T细胞群体中，表明需进一步探索银屑病的潜在耐药机制和更有效的治疗策略。未来的研究应集中在更大规模的患者群体中，以验证这些发现，并探索可能的替代疗法。
供稿：黄贺
参考文献：Wu D, Hailer AA, Wang S, et al. A single-cell atlas of IL-23 inhibition in cutaneous psoriasis distinguishes clinical response. Sci Immunol. 2024;9(91):eadi2848. doi:10.1126/sciimmunol.adi2848。