银屑病是一种慢性皮肤病，其特征包括表皮异常增殖、炎症细胞浸润和真皮血管生成增加。E3泛素连接酶在银屑病的发病机制中扮演着重要角色，其中Skp2作为一种E3连接酶和癌基因，其异常表达与多种癌症的发生发展有关。
2024年西安交通大学Nanping Wang团队在Br J Dermatol期刊在线发表了题为：A critical role of the endothelial S-phase kinase-associated protein 2/phosphatase and tensin homologue axis in angiogenesis and psoriasi；本研究探究了Skp2在银屑病中的作用，特别是其在血管生成中的功能，以及是否可以通过靶向Skp2来治疗银屑病。
文章主要结果和发现
1. Skp2表达在银屑病中异常升高
作者发现在银屑病患者和IMQ诱导的小鼠模型中，Skp2的表达水平增加，且与皮损中的血管过多相关（图1）。Skp2在银屑病患者皮肤样本和IMQ诱导的小鼠病变中增加。
图1：S期激酶相关蛋白2（Skp2）在银屑病皮损中的表达与皮肤血管性的关系
2.Skp2促进血管生成
研究人员进一步在体外实验中发现Skp2过表达促进了EC的增殖、迁移和管状结构形成，而Skp2敲低则抑制了这些过程。Skp2表达与皮损真皮乳头中的血管过多密切相关（图2）。
图2：S期激酶相关蛋白2（Skp2）在体外和体内促进血管生成
3. PTEN作为Skp2的新底物
进一步研究发现PTEN是Skp2介导的泛素化的新底物，Skp2通过泛素化促进PTEN的降解，这一过程受到GSK3β磷酸化的调控，通过糖原合成酶激酶3β（GSK3β）磷酸化信号调控（图3）。
图3：S期激酶相关蛋白2（Skp2）诱导磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）的泛素化和降解
4.Skp2基因缺失改善银屑病
进一步构建小鼠模型，在Skp2基因缺失的小鼠模型中，IMQ诱导的银屑病症状得到缓解。使用Skp2基因敲除（KO）小鼠和内皮细胞特异性条件KO小鼠研究了Skp2缺失后对IMQ诱导的银屑病的影响（图4）。
图4：S期激酶相关蛋白2（Skp2）缺失减轻IMQ诱导的银屑病的严重性。
5.Skp2抑制剂的治疗效果
最后利用局部皮肤涂抹Skp2抑制剂C1可以有效预防实验性银屑病的发展（图5）。
图5:小分子Skp2抑制剂预防IMQ诱导的银屑病
研究结论:
Skp2/PTEN在银屑病相关的血管生成中起着关键作用，靶向Skp2驱动的血管生成可能是治疗银屑病的潜在方法。这项研究不仅增进了我们对银屑病发病机制的理解，而且为开发新的治疗策略提供了科学依据。
供稿：朱卓
参考文献：Xie, X., Cui, Q., Jiang, T., Zhao, Z., Liu, Z., Liu, J., Yao, Q., Wang, Y., Dang, E., Wang, G., Xiao, L., & Wang, N. (2024). A critical role of the endothelial S-phase kinase-associated protein 2/phosphatase and tensin homologue axis in angiogenesis and psoriasis. The British journal of dermatology, 190(2), 244–257. https://doi.org/10.1093/bjd/ljad399